En diciembre del 2020, once científicos de la Facultad de Microbiología de la Universidad de Costa Rica (UCR) y del Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud (Inciensa) le dieron a la comunidad científica internacional un reporte inédito: en Costa Rica existe una variante del SARS-CoV-2 que aumentó su presencia y que sobrepasó el estándar mundial.

Su nombre es T1117I y se ubica en la espícula (corona) del virus. Si bien esta mutación no hace al virus más letal, contagioso o agresivo, en el reporte de diciembre del 2020 (que analizó los casos de marzo a agosto) y el de enero del 2021 (que añade los casos de septiembre, octubre y noviembre), han ocurrido varios cambios.

Uno de ellos está en la cantidad reportada. En el reporte de diciembre de 2020, la variante T1117I registraba una presencia del 14,5 % en los 138 casos estudiados. Ahora, el reporte de enero de 2021 muestra que esa cifra aumentó a un 29.2 % con los 47 nuevos genomas secuenciados. Este dato supera, y por mucho, la frecuencia internacional que no llega ni al 1 %.

De acuerdo con la base de datos internacional GISAID, una plataforma que promueve la rápida distribución de información relacionada con virus (entre ellos el SARS-CoV-2), Nueva Zelanda, Australia y Bangladesh ya tienen la variante. Sin embargo, al 26 de enero de 2021, las tres naciones han contabilizado menos de dos casos.

Los otros países que también han hecho reportes de la T1117I, pero con casos mínimos, son Chile y Sudáfrica. Pocos países, incluido Costa Rica, han hecho público la existencia de la mutación.

Ahora bien, la pregunta es ¿por qué? ¿Qué posee Costa Rica que no tienen los demás países para tener una variación del virus que incrementa su presencia en el país, cuando en otras naciones no aumentó?, ¿podría esta variante poner en peligro la eficacia de la vacuna?

Para contestar esa interrogante recurrimos nuevamente al Dr. José Arturo Molina Mora, microbiólogo bioinformático del Centro de Investigación en Enfermedades Tropicales (CIET), de la Facultad de Microbiología, y coordinador del proyecto de análisis genómico del virus desde la UCR.

El Dr. Molina, con el trabajo de secuenciación por parte de Inciensa y el apoyo de interpretación de la Dra. Eugenia Corrales Aguilar y el Dr. Andrés Moreira Soto, es quien coordina desde la UCR el análisis del virus con el uso de la bioinformática y la inteligencia artificial.

El propósito final es apoyar la labor del Inciensa, ente oficial encargado de liderar la vigilancia genómica en el país.

Con mucho trabajo, pero siempre dispuesto a aclararle a la población costarricense un tema tan complejo, el Dr. Molina brindó una entrevista para responder esas interrogantes y explicar con detalle qué puede esperar el país al respecto.

También, este joven especialista compartió su posición sobre la mutación encontrada en Inglaterra. Además, ahondó sobre cómo la suma de las variantes podría modificar la estructura y el comportamiento del virus.

En este gráfico se puede ver el aumento de la mutación en Costa Rica.

Rápido repaso

-Dr. Molina, antes de entrar a los detalles de esta variante del SARS-CoV-2 que toma fuerza en Costa Rica, me gustaría retomar su trabajo.

En una entrevista que usted me brindó el 30 de octubre de 2020, explicó la labor que la UCR (desde su coordinación) realiza con el Inciensa para vigilar el comportamiento del virus. ¿Cuántas variantes, en general, han logrado encontrar hasta hoy?

José Arturo Molina Mora (JMM): “En la última entrevista le dije que habíamos descrito hasta 15 mutaciones por genoma y que esas mutaciones también se reportaban en el mundo. Al día de hoy, nosotros ya hemos detectado hasta 22 mutaciones por genoma, para un total de 283 diferentes mutaciones en todos los genomas que hemos analizado en conjunto.

Al igual que la vez anterior, no tenemos ninguna asociación de los genomas virales o tipos de virus con la mortalidad. En otras palabras, independientemente de la variante con la que se tenga la infección, por el momento es igual de probable fallecer (o no) por la enfermedad que genera el virus”.

-Creo, Dr. Molina, que también es un momento propicio para recordarle a nuestros lectores la importancia de esta vigilancia constante.

JMM: “Para el país es muy relevante estudiar el genoma completo y detectar mutaciones porque permite saber si hay alguna variación en cómo el virus se transmite, si modificaría la severidad de la enfermedad o, incluso, si podría provocar cambios en la efectividad de los tratamientos o vacunas.

Como le decía en la entrevista anterior, las mutaciones del SARS-CoV-2 pueden ser neutrales: positivas o negativas. Es decir, alguna mutación o variación podría empeorar la situación que ya genera el COVID-19 o, en cambio, mostrar una mejor adaptación al ser humano y que la situación para nosotros mejore.

Una mutación no es, necesariamente, sinónimo de algo malo. Pero podría ser que alguna sea más agresiva y es justo por esa razón el porqué hay que vigilarlas. Si nosotros no hacemos este trabajo, ningún otro país del mundo vendrá a hacerlo”.

-Ahora bien, Dr. Molina. Hablemos de esta nueva variante, la T1117I de la espícula, que en Costa Rica está presente en el 29.2 % en los casos estudiados, cuando a nivel internacional no llega ni al 1 %. Lo primero que quiero saber es cómo llegaron a encontrarla.

JMM: “Para encontrar nuevas variantes hacemos un análisis de mutaciones, que consiste en estudiar el genoma. El genoma del SARS-CoV-2 tiene 29 903 letras (nucleótidos).

Entonces, en esa línea de letras vemos si hay una variante y determinamos cuál es su posición en la secuencia del genoma. Así, sabemos cuál es la alteración. Por ejemplo, en la posición del genoma 14 408 original de Wuhan hay una C (citocina) de referencia.

En el caso costarricense, y en la mayoría de genomas del mundo, hay una mutación en esa posición 14 408 que se ha llamado D614G de la espícula.

El 98.9 % de las cepas de Costa Rica, en vez de tener una C, poseen una T (timina). Esta mutación es una de las más comunes del mundo. Pero ahora reportamos una mutación casi exclusiva para nuestro país en la posición 24 912 que se llama T1117I de la espícula.

-¿Y cuándo se dieron cuenta que teníamos la variante T1117I en Costa Rica?

JMM: “En diciembre de 2020 nos dimos cuenta de la T1117I. Cuando se está haciendo el estudio, uno va mutación por mutación para analizar cuál podría ser el efecto. Al encontrar esa variante yo dije: ‘¿qué?, ¡espere un momento!’, y empecé a indagar más.

En el reporte de diciembre, que analizó el periodo marzo-agosto, decíamos que la T1117I en Costa Rica tenía una frecuencia del 14 % en agosto, mientras que en el mundo esa mutación no subía del 1 %, y que es muy escasamente reportada por otros países.

En el gráfico del GISAID vemos que esta variación es muy predominante en Costa Rica. Hay algunos pocos casos en Colombia, y muy pocos en Malasia y Australia.

A enero de 2020 actualizamos la información con genomas obtenidos de casos hasta noviembre y vemos un 29 % de frecuencia en dicha mutación en Costa Rica. Es decir, ya se duplicó en nuestro país en tan solo tres meses.

-Entonces, ¿se podría considerar esta variante, la T1117I, como la más frecuente de Costa Rica?

JMM: “No es la más frecuente, pero es la que está aumentando más con respecto a su histórico. Veamos el caso de la variante D614G de la espícula. Al inicio la teníamos en un 95 %, luego 98 % y ahora al 99 %.

Esos porcentajes reflejan que la variante D614G siempre ha sido muy alta y superior al 90 % de las secuencias. Pero esta, la T1117I de la espícula, antes estaba en cero y se mantuvo así por varios meses hasta mayo. Ahora, está aumentando.

Si llega la variante de Londres, por citar un caso, es esperable que suceda un aumento, parecido al que se ha reportado en Inglaterra y Estados Unidos, porque se sugiere que tiene mayor transmisión.

Lo importante aquí es que nosotros estudiamos detalladamente la variante T1117I de la espícula de primero en el mundo ante la comunidad científica. Aunque no tuvimos el primer caso, si hicimos el primer reporte con un incremento sostenido a niveles no observados en ningún otro país. El primer caso estuvo en Alemania”.

¿Mismo inicio?

-Dr. Molina, al leer el artículo científico de la publicación, se resalta mucho que esta variante tiene relaciones filogenéticas. Este término es usado, principalmente, en la biología para conocer las relaciones que llevaron a un organismo a evolucionar. En el caso de ustedes, ¿a qué se refieren cuando usan este concepto?

JMM: “Filogenético quiere decir que están relacionadas; o sea, que están aparentadas y no es un fenómeno al azar. En este caso, la variante T1117I del virus es de un grupo monofilético; es decir, que parte de un punto único o genoma.

Es como hacer un árbol genealógico de todas las secuencias de Costa Rica. Pintemos las ramas de ese árbol de un color azul y podremos ver que todas las ramas con el azul son los 54 genomas que poseen esa mutación. Todas parten de un mismo tronco".

-¿Cómo una misma madre?

JMM: “Algo así. Esto es como un teléfono chocho. Yo tengo un mensaje y le saco una copia. Pero, resulta que esa copia tiene una palabra que se lee mal. Luego, yo le saco más copias a la copia con la palabra que se lee mal, y ese error se va a arrastrar.

A lo anterior nosotros le llamamos una mutación de origen monofilético; es decir, que parten de un punto único. En síntesis, que hubo una mutación y que las copias siguientes a esa mutación se arrastraron cuando el virus se fue propagando a otras personas”.

-¿Lo anterior quiere decir que también existe la posibilidad de que una misma mutación, idéntica, se origine en otro lado sin ningún vínculo que la relacione?

JMM: “Exacto. Una misma variante puede haber ocurrido varias veces, pero no de un mismo origen. Por ejemplo (y esta situación que diré es falsa y solo para ejemplificar), imagine que el virus mute en Pérez Zeledón y que la misma variante esté en Puntarenas, pero jamás hubo relación o contacto de las personas. Esta situación es totalmente factible.

En este caso no se dio y, en cambio, la T1117I tiene un origen común que se fue arrastrando y pasando de persona a persona”.

-¿Y ya se sabe qué fue lo que propició el origen de esa mutación en Costa Rica?

JMM: “No. Hay muchas hipótesis. Como el primer caso reportado fue en Alemania, una opción es que alguna persona alemana llegara a Costa Rica y trajera esa mutación. Esa podría ser una explicación.

Otra es que pudo haberse originado completamente en Costa Rica aparte de Alemania, Australia y Malasia. Los escenarios son muy complejos.

Lo que sí sabemos es que los genomas que circulan en el país son producto de múltiples introducciones. Una vez me preguntaron, ¿entonces la culpa de que el COVID-19 lo tengamos en Costa Rica es del primer extranjero infectado que vino al país? La verdad no. Él fue un caso, pero hay muchos reportes más de personas que lo trajeron de otros países, incluidos costarricenses.

Al igual que los demás países del mundo, los genomas que circulan son producto de múltiples introducciones de personas de varias naciones”.

Bloques de construcción

-Hay un término bastante técnico en el artículo científico, que me parece importante rescatar aquí en palabras sencillas, y es el de la oligomerización viral. Este término hace referencia a la forma final que tendrá el virus, esos bloques de construcción. ¿Por qué lo contemplaron? ¿Acaso la T1117I influye de alguna forma a esa conformación final del SARS-CoV-2?

JMM: “Vamos por partes. Para explicar de forma sencilla sobre la oligomerización, digamos que usted compra una silla plegable.

Usted tiene que armar la silla, acomodarla, abrirla y ponerle tapones. Esa silla, para usted poder armarla, tiene unas instrucciones que le ayudarán a tener una conformación final. Esto mismo pasa con la molécula del virus.

La molécula viene primero como una hilera (una cinta larga) y las instrucciones de cómo se va a plegar y pegar las diferentes moléculas es lo que se llama la oligomerización. Primero viene como empaquetado y luego, según las instrucciones, va a tener una conformación final.

La instrucción para construir, en el caso del virus, la da su material genético. Si cambiamos la instrucción de una T por una I, podría cambiar ese efecto de conformación final.

Por ejemplo, si yo le digo: ‘constrúyame una cama’, pero si hay una mutación de una M por una S, y en vez de ‘cama’ usted lee ‘casa’, esa simple letra (mutación) generará un impacto grandísimo. Usted me dará una casa y no la cama.

También, la letra C puede mutar a una K. En tal caso, se leería ‘Kama’, que si bien está mal escrita con K, se sigue entendiendo que es una cama y no hay un verdadero efecto en el mensaje. Esto es lo que podría pasar con la T1117I.

La variante podría generar una conformación final ligeramente diferente de la espícula del SARS-CoV-2, pero que no propició cambios significativos en el comportamiento del virus”.

-Eso explicaría por qué esta variante no convierte al virus en una versión más agresiva, letal o contagiosa. ¿Estoy en lo correcto?

JMM: “Sí. El material genético trae las instrucciones de cómo el virus va a ensamblar su espícula (esos picos que tiene en forma de corona y que es su llave para entrar a la célula humana). La oligomerización le da a la proteína del virus su forma final y la capacidad para interactuar con la célula humana.

Si nos enfocamos en la mutación T1117I, al ubicarse tan abajo, los análisis bioinformáticos nos predicen que es muy probable que no tenga mayor efecto en cómo actúa la molécula con la célula humana. Por lo tanto, no debería afectar ningún cambio en la presentación de la enfermedad”.

-¿Tampoco en la vacuna?

JMM: “Tampoco. Si esta mutación estuviera cerca de los sitios donde se reconocen los anticuerpos, ahí sí sería preocupante porque pondría en riesgo la eficacia de las vacunas. Pero este no es el caso. La mutación, al estar tan lejos, no debería afectar la vacuna.

De las mutaciones halladas en el mundo, de momento, quizá la de Inglaterra sea la única cuya transmisión parece estar aumentada”.

-¿Cuántas mutaciones se requerirían para que una vacuna no funcione?

JMM: “Solo una simple mutación nos puede llevar a un cambio transformacional total si es un punto clave, pero también podrían ser varias mutaciones. Aún en el SARS-CoV-2 no está claro, pero un simple cambio en la proteína podría tener un efecto muy impactante en su forma tridimensional. Por eso es importante la vigilancia”.

Por cada mes, se espera que en Costa Rica el virus mute una o dos veces, en promedio. Es esperable que, de aquí a tres meses, ya estén circulando 26 o 28 mutaciones que enriquezcan y le brinden al virus alguna característica adicional, ya sea positiva, negativa o ninguna. Para esto es la vigilancia.

Foto: Laura Rodríguez Rodríguez.

Incertidumbre

-Pero sigo con varias dudas, Dr. Molina. En la primera entrevista usted me indicó que cuando una mutación se da y sigue replicándose en el tiempo, es porque alguna ventaja le da al virus. ¿Qué beneficio concreto le da al virus esta variante T1117I, ya que no la hace ni más letal, contagiosa o grave?

JMM: “Sí, recuerdo eso. Aquí tal vez sea importante mencionar que no todas las mutaciones favorecen el virus. Pero el acúmulo de mutaciones tal vez sí. Veamos la variante de Londres, la cual es resultado de una suma de mutaciones. A veces esa característica requeriría acumular más mutaciones para tener un impacto en la actividad del virus.

Por ejemplo, ¿qué pasa si nosotros estamos registrando esta T1117I, pero luego este virus en algún momento vuelve a acumular alguna mutación que se empieza a favorecer en el tiempo de forma similar?

El resultado es una acumulación de mutaciones y ahí sí se empezaría a ver el efecto. Como ya dije, esto tampoco es un requisito porque una única mutación puede cambiar todo el panorama.

Por el momento, desconocemos las ventajas que esta mutación al virus en particular. Habría que esperar y seguir monitoreando su comportamiento”.

-Lo que usted me comenta me recuerda al sacrificio de los más de 17 millones de visones en Dinamarca que se dio justo por esa razón. La Organización Mundial de la Salud informó el 06 de noviembre de 2020 sobre unas variantes del SARS-CoV-2 que habían infectado a los visones y que, posteriormente, se habían transmitido a los seres humanos.

En esa transmisión animal-humano, la OMS indicó la posibilidad de que nuevas combinaciones de mutaciones se generaran y pusieran en riesgo los tratamientos y vacunas.

JMM: “Efectivamente. Los científicos tuvieron que haber visto algún rasgo en particular que hiciera sospechar sobre la posibilidad de algún cambio importante.

Podrían ser mutaciones en la zona de interacción para entrar a la célula humana, pero, más importante, el lugar donde se reconocen los anticuerpos que se producen en las vacunas. Estoy seguro que los científicos daneses no tomaron la decisión a la ligera.

La T1117I, si bien está muy abajo en esos bloques de construcción, puede aún modificar toda la estructura del virus. Por eso es también importante vigilarla”.

-Por lo tanto, aún se requiere de más estudios para determinar si la variante, junto con otras mutaciones, cambia el panorama.

JMM: “Así es. Los estudios que hacemos cambian su interpretación en el tiempo. Esto ha pasado mucho con otras mutaciones. Si bien al inicio se creyó que algunas generaban una transmisión aumentada, luego se concluyó que no. Algo parecido nos podría a pasar con la mutación TIII7I”.

-¿Y qué podríamos tener de especial las y los costarricenses para poseer una variación del virus que incrementa su presencia en el país, cuando en otras naciones que reportaron la misma variante no tuvieron aumentos significativos?

JMM: “Podría ser algo casual y de comportamiento social, pero también la genética de cada población podría determinar la infección y los factores de fondo. Por ejemplo, ¿por qué la ACE2 (el receptor de la célula humana que le permite al virus la entrada) es tan importante cuando hablamos de pacientes con hipertensión arterial?

Porque hay una serie de tratamientos para la presión arterial que pueden aumentar la cantidad de receptores ACE2 en las células, dependiendo del tipo (alelo) de ACE2 que se tenga.

Entonces, por decirlo así, la persona tiene más puertas para que el virus se pegue y entre. Esto podría tener efectos en la cantidad de virus que se produce o incluso en severidad. Una persona con hipertensión arterial con ciertos tratamientos favorece la producción de estas moléculas ACE2. Es una hipótesis que se maneja incluso para explicar por qué los niños no se enferman como los adultos.

En una población con una alta prevalencia de hipertensión arterial, como el caso de Costa Rica, podría ser una de las razones que influya en el aumento de la transmisión y favorecer así a esta variante. En Costa Rica no se están haciendo estudios de esta índole, entonces es solo una hipótesis”.

-A eso que usted me comenta le podemos añadir los altos índices de obesidad que hay en Costa Rica. Según la publicación realizada el 11 de abril de 2020 como parte del Estudio Latinoamericano de Nutrición y Salud (ELANS), en el país la prevalencia de obesidad es notablemente superior respecto a otras regiones del mundo.

Por citar uno de los datos publicados, tenemos que el 70,3 % de la población costarricense presentó obesidad abdominal. Una cifra alta.

JMM: “Sí. Hay muchos aspectos de la persona que son los determinantes de cómo se lleva la hipertensión. Si yo tengo obesidad, hipertensión y diabetes, esto va a generar un escenario más complejo con respecto a personas que no tienen alguna de esas enfermedades. No podemos ver el virus por sí solo.

Pero que quede claro que esta mutación T1117I no aumenta solo porque en el país predomine más hipertensión o obesidad. Sí influye, pero no son determinantes. El hecho de que nosotros los ticos tengamos esos factores, hace que cualquier tipo de virus haga fiesta en cualquiera de sus variantes”.

-Dr. Molina, hay algo que capturó mi atención. En la investigación vi que estudiaron los genomas de más de seis personas fallecidas. ¿Por qué hicieron eso y de qué manera viene a contribuir al estudio?

JMM: “Es muy importante porque, ¿qué pasa si una mutación se asocia a una mayor mortalidad? Algo fatal y, por supuesto, esa sería la peor noticia.

Nuevamente, ya se sabe que los factores que determinan si a uno le va bien o mal, o si fallece, son las comorbilidades de fondo (enfermedades del paciente), y no tanto la genética del virus. Volvemos a lo mismo.

Pudiera darse de que aparezca una mutación letal. Si bien, no sería concluyente, si nos da una alerta de que una mutación convierte al SARS-CoV-2 en un virus más agresivo y que se le asocie a una mayor mortalidad. Ahí sí sería de riesgo.

De momento, no hemos encontrado eso y las asociaciones que hemos observado se relacionan más con factores de riesgo y nexo epidemiológico”.

-Finalmente, Dr. Molina, ¿qué puede esperar la población costarricense en los próximos meses?

JMM: “Lo más importante de esto, que aplica para la mutación de Costa Rica y Londres, es que por el momento ninguna de las mutaciones ha reportado un cambio en la forma en cómo va a dar la enfermedad.

El COVID-19 sigue dependiendo de los factores de riesgo. Hay que seguir tomando las medidas. También, que indistintamente si a mí me va a llegar la versión GH, GR o G del virus, debemos prevenir la infección desde el punto de vista individual y colectivo, en especial las personas de alto riesgo.

Nosotros desde la UCR y el Inciensa, vamos a seguir detectando mutaciones, pero esto seguramente no nos va a cambiar las normas para controlar el virus".